MADRID, 7 Abr. – Un estudio de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel) publicado en la revista especializada ‘Brain Medicine’ (Genomic Press) ofrece una explicación mecanicista de cómo se mantiene el neuroblastoma y una forma de cortar el vínculo.
El Origen del Tumor
La primera idea clave es que el tumor comienza antes del nacimiento. En algún punto del feto en desarrollo, las células de la cresta neural que deberían haberse diferenciado en tejido suprarrenal o ganglios simpáticos se desvían de su curso normal, y nace un niño con una neoplasia maligna que puede no manifestarse hasta meses después.
El Neuroblastoma en Números
El neuroblastoma representa aproximadamente el 28% de todos los cánceres diagnosticados en bebés en Europa y Estados Unidos. En su forma más leve, remite espontáneamente, como un incendio que se extingue solo. En su forma más agresiva, metastatiza con una velocidad tal que obliga a los oncólogos a buscar palabras que preferirían no usar delante de los padres. El neuroblastoma de alto riesgo tiene una tasa de supervivencia a cinco años de aproximadamente el 40%. Esta cifra apenas ha variado en una generación.
El Papel del Óxido Nítrico
Según señala este nuevo trabajo, el óxido nítrico es una de las moléculas de señalización más antiguas en biología. Dilata los vasos sanguíneos y transmite mensajes entre neuronas. En concentraciones fisiológicas es indispensable, un elemento esencial y discreto. Sin embargo, en concentraciones elevadas se vuelve reactivo, generando especies de nitrógeno que modifican químicamente las proteínas mediante un proceso llamado S-nitrosilación. Esta modificación se ha relacionado con todas las etapas de la progresión del cáncer.
Relación Compleja con los Tumores
La relación entre el óxido nítrico y los tumores no es sencilla. Concentraciones muy elevadas pueden dañar el ADN y desencadenar la apoptosis. Niveles más bajos y sostenidos parecen tener el efecto contrario, promoviendo la supervivencia y la metástasis.
El profesor Haitham Amal y sus colaboradores de la Universidad Hebrea de Jerusalén habían demostrado previamente que el óxido nítrico impulsa la progresión del glioblastoma. La incógnita era si la misma enzima, la óxido nítrico sintasa neuronal, desempeñaba una función similar en el neuroblastoma y, de ser así, a través de qué vía metabólica.
Investigación y Resultados
El equipo atacó la nNOS desde dos frentes. Trataron células de neuroblastoma humano SH-SY5Y con BA-101, un inhibidor farmacológico selectivo, a una concentración de 100 µM durante 24 horas. Por separado, silenciaron el gen nNOS con ARN de interferencia pequeño. La lógica era deliberada: si un fármaco y una herramienta genética producen el mismo resultado, se trata de un fenómeno biológico, no de un efecto farmacológico.
La sinaptofisina, un marcador tumoral neuroendocrino utilizado para evaluar la malignidad de las células de neuroblastoma, disminuyó significativamente con BA-101 (p < 0,01) y con la inhibición de nNOS (p < 0,05). Las células tumorales no solo crecían más lentamente, sino que, a nivel molecular, se volvían menos claramente cancerosas.
Los investigadores expusieron células SH-SY5Y a SNAP, un donante de óxido nítrico, a una concentración de 200 µM durante 24 horas, buscando comprobar la supremacía del tratamiento.
Validación en Modelos Animales
El cultivo celular puede proporcionar mucha información, pero no permite predecir si un tumor dentro de un organismo vivo responderá de la misma manera. El equipo estableció un neuroblastoma de xenoinjerto inyectando células SH-SY5Y por vía subcutánea en los flancos de ratones NOD-SCID de seis semanas de edad. Tras la aparición de tumores palpables, administraron BA-101 por vía intraperitoneal a una dosis de 80 mg/kg/día durante 22 días. Los animales de control recibieron únicamente el vehículo. Se utilizaron seis ratones por grupo.
Los tumores de control crecieron hasta aproximadamente 1,5 cm en su dimensión mayor. Los tumores tratados no lo hicieron. El volumen y el peso final del tumor se redujeron drásticamente en el grupo BA-101 (p < 0,001 para ambos). El peso corporal no diferió significativamente entre los grupos, lo que sugiere que el compuesto fue bien tolerado sin toxicidad sistémica grave. Los datos in vivo confirmaron que el mecanismo observado en el laboratorio funciona en un organismo completo.
Conclusiones y Futuras Investigaciones
El profesor Haitham Amal destacó: «La magnitud de la supresión in vivo nos llamó la atención». La consistencia de los resultados del neuroblastoma en todos los ensayos indica que la nNOS es un factor clave en la señalización relacionada con este tumor.
Los autores reconocen las limitaciones del estudio, como el hecho de que se basa en una única línea celular, SH-SY5Y, que no puede capturar la heterogeneidad genética completa del neuroblastoma. Sin embargo, el eje nNOS-mTOR es real y responde a la intervención con una fuerza que exige un estudio más profundo.
Al reducir la activación de mTOR dependiente del óxido nítrico, la inhibición de nNOS podría sortear las vías compensatorias que han frustrado el bloqueo directo de mTOR.
La investigación está en sus inicios, y aunque hay una gran distancia entre el flanco de un ratón y la cama de un niño, se ha localizado una puerta que antes era invisible. Lo que la atravesará dependerá de los estudios posteriores.
