MADRID, 4 de mayo. La terapia con células CAR-T ha transformado el tratamiento de las neoplasias hematológicas, aunque muchos pacientes no obtienen un beneficio duradero. Esto ocurre a menudo porque las células infundidas no logran expandirse o persistir en el cuerpo.
Un nuevo estudio del Instituto Leibniz de Inmunoterapia en Alemania, publicado en la revista Cell, presenta una plataforma prometedora para las terapias CAR-T de próxima generación. Este trabajo aborda los desafíos existentes enfocándose en un producto celular más definido: una población altamente homogénea de células T de memoria de células madre (T SCM, por sus siglas en inglés), que muestra una notable capacidad de autorrenovación y proliferación.
Los investigadores ya habían creado previamente una plataforma de grado clínico para generar células T SCM modificadas con CAR, que demostraron tener una actividad anti-leucémica superior en modelos de leucemia linfoblástica aguda (LLA), lo que justifica su traslación clínica. «Los productos de células CAR-T actuales son heterogéneos, y esta variabilidad se refleja en la diversidad de respuestas clínicas y perfiles de toxicidad que observamos en los pacientes. Para abordar este problema, desarrollamos un producto de células CAR-T CD8+ altamente homogéneo, enriquecido selectivamente con células T SCM, y comparamos su rendimiento con el de las células CAR-T convencionales», explican los investigadores.
Respuestas Completas con Dosis Muy Bajas y sin Quimioterapia Previa
En este primer ensayo en humanos, el equipo descubrió que las células T SCM modificadas con CAR presentaban una mayor expansión y persistencia que las células CAR-T estándar. Esto permitió obtener respuestas completas a dosis bajas, incluso sin quimioterapia linfodepletora, que normalmente se administra antes de la infusión de células CAR-T para facilitar el injerto celular.
La plataforma T SCM produjo niveles más altos de células CAR-T por célula, y en numerosos estudios sobre células CAR-T, los niveles elevados de células CAR-T en sangre han demostrado ser uno de los predictores más sólidos de eficacia clínica. «Observar que los pacientes logran respuestas completas con dosis tan bajas como 250.000 células por kilogramo, sin preacondicionamiento con quimioterapia, valida años de trabajo preclínico y abre un nuevo capítulo en el diseño de células CAR-T», añaden los autores.
Además, la plataforma T SCM mostró un perfil de tolerabilidad favorable. «También observamos menos síndrome de liberación de citoquinas en este estudio en comparación con la mayoría de los demás ensayos clínicos de CAR en los que he participado», destacan los investigadores. El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) es una reacción inflamatoria común y potencialmente grave que se desencadena cuando las células CAR-T se activan en el organismo.
Curiosamente, incluso con niveles de expansión que provocaron SLC grave en el grupo de control, los pacientes tratados con T SCM experimentaron solo efectos secundarios leves. Esto sugiere que el producto T SCM puede separar los efectos beneficiosos de la expansión de sus consecuencias tóxicas.
Más allá de los resultados clínicos, el estudio iluminó cómo se comportan los dos productos una vez dentro del cuerpo. A diferencia de las células CAR-T convencionales, que agotaron sus reservas de células madre, las células CAR-T SCM mantuvieron una reserva autorrenovable duradera durante toda la respuesta, a través de la sucesión clonal en lugar de la autorrenovación de clones individuales.
Por primera vez, se está observando cómo esta biología fundamental se desarrolla directamente en los pacientes. «En lugar de diferenciarse todas a la vez, las células T SCM se reclutan en pequeñas oleadas secuenciales: cada cohorte de clones activos sucede a la anterior mientras se preserva la reserva a largo plazo de células madre quiescentes», concluyen los expertos.
