Investigadores del grupo Neuropatología de la Enfermedad de Alzheimer (Neuroad) de Ibima Plataforma Bionand, liderados por Antonia Gutiérrez Pérez, junto con el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga (UMA) y el Institute for Memory Impairments and Neurological Disorders de la Universidad de California, Irvine, han realizado un descubrimiento significativo sobre las proteínas que causan el Alzheimer. Este estudio revela que las formas de propagación de estas proteínas varían dependiendo de su origen, ya sean humanas o de modelos de ratón.
El impacto de las proteínas en el Alzheimer
Según el investigador principal del estudio, David Baglietto, «comprender las particularidades de las semillas patogénicas nos acerca a tratamientos más precisos y adaptados a cada variante de Alzheimer». Este avance es crucial dado que la enfermedad afecta a casi 50 millones de personas en todo el mundo, cifra que se espera se duplique para el año 2050. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de dos proteínas mal plegadas que, al desplegarse de manera anómala, actúan como «semillas» capaces de convertir versiones sanas en copias patológicas.
Diferencias en la propagación de las semillas
La investigación ha logrado identificar por qué las semillas humanas y las de otros mamíferos se comportan de manera distintiva. «Comprender cómo se propagan estas ‘semillas’ es fundamental para desentrañar la complejidad del Alzheimer y encontrar vías para detener su avance», destaca el equipo de investigación.
Durante el estudio, se inyectaron extractos de cerebro de pacientes con Alzheimer y de ratones modelo de la enfermedad en el hipocampo de ratones vivos. El objetivo era establecer si las «semillas» humanas o murinas eran más propensas a convertir proteínas sanas en copias patológicas. Los resultados revelaron que los extractos de cerebro humano inoculados en ratones demostraron una capacidad notablemente más agresiva que aquellos que recibieron extractos de ratón.
Resultados sorprendentes en la respuesta microglial
Este comportamiento agresivo de las «semillas» humanas se confirmó mediante el cálculo de la actividad de agregación de las muestras, donde se observó que la actividad era significativamente mayor en las muestras humanas. «Nuestros datos indican que las ‘semillas’ de Alzheimer de origen humano poseen propiedades diferentes, lo que facilita la formación de agregados amiloides de una manera más eficiente que las de ratón», explican los investigadores.
Este hallazgo sugiere que las «semillas» humanas podrían tener conformaciones estructurales o «cepas» distintas con propiedades patogénicas únicas, lo que ayudaría a aclarar la heterogeneidad clínica observada entre los pacientes de Alzheimer.
Encuentros entre investigación y objetivos terapéuticos
Para investigar más sobre estas diferencias, un consorcio de investigadores españoles y norteamericanos llevó a cabo un experimento inédito en el que se extrajo tejido cerebral de pacientes fallecidos que padecían Alzheimer. Estas muestras se inocularon después en áreas clave del cerebro de ratones vivos, permitiendo estudiar la respuesta inflamatoria y el papel de la microglía —células encargadas de rodear y aislar el daño neuronal—.
Tras inyectar semillas de ratón, se observó una respuesta microglial considerablemente más débil y un aumento del daño neurítico. Se reveló que las semillas murinas también resultaron más tóxicas que las humanas, sugiriendo un estado de «agotamiento» que afecta la función protectora de las células microgliales.
Implicaciones para el tratamiento del Alzheimer esporádico
El estudio también se enfocó en el Alzheimer esporádico —que representa el 95% de los casos—, mediante un nuevo modelo de ratón sin mutaciones familiares. Tras 18 meses de exposición a semillas humanas, no se encontraron placas amiloides, aunque se observó un aumento de estructuras asociadas a fallos en la eliminación de desechos cerebrales y a procesos neurodegenerativos tempranos. Esto sugiere que el Alzheimer esporádico podría requerir múltiples factores adicionales o periodos de incubación más prolongados.
Lecciones clave y futuro de la investigación
Este trabajo proporciona varias lecciones cruciales, como las diferencias inter-especie en la enfermedad. «No todos los modelos animales reproducen fielmente la patología humana, lo que es vital para diseñar terapias eficaces», subrayan los investigadores. Además, se identifica a la microglía como un objetivo terapéutico, ya que potenciar su función podría ralentizar la progresión de la enfermedad. También se señala la importancia de la detección precoz mediante la identificación de biomarcadores antes de la formación de placas, lo que podría abrir la puerta a intervenciones más tempranas.
