MADRID, 16 Abr. – Las enfermedades autoinmunes podrían estar causadas por mutaciones en el ADN de las células inmunitarias que eliminan los mecanismos de control naturales del sistema inmunitario, según desvelan investigadores del Wellcome Sanger Institute, el Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), la Universidad de Cambridge (todos en Reino Unido) y sus colaboradores.
Este hallazgo revela una función hasta ahora desconocida de las mutaciones somáticas (cambios en el ADN adquiridos a lo largo de la vida) en enfermedades más allá del cáncer. Los hallazgos, publicados en la revista ‘Nature’, podrían cambiar la forma de concebir las enfermedades autoinmunes y ofrecer un posible camino hacia la medicina de precisión.
El hallazgo clave: mutaciones que “desactivan” los frenos del sistema inmunitario
Las enfermedades autoinmunes son un término general que engloba una larga lista de enfermedades en las que el sistema inmunitario ataca erróneamente las propias células sanas del cuerpo, confundiéndolas con patógenos extraños. Algunos ejemplos son la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus y la diabetes tipo 1. Las enfermedades autoinmunes afectan entre el 5 y el 10 % de la población mundial; sin embargo, su base molecular aún no se comprende del todo.
Las mutaciones somáticas son cambios en el ADN que ocurren en nuestras células con el tiempo y no son hereditarias. Son responsables del cáncer y, desde hace tiempo, se especula que contribuyen a otras enfermedades. Sin embargo, estudiar estas mutaciones fuera del contexto del cáncer ha sido técnicamente complejo. Los recientes avances en los métodos de secuenciación del ADN, incluyendo algunos impulsados por el Instituto Sanger durante la última década, ahora permiten su estudio en diversas enfermedades.
Desde la década de 1950, algunos científicos han especulado que las mutaciones somáticas en los linfocitos (un tipo de glóbulos blancos, incluidas las células B) podrían eliminar las restricciones del sistema inmunitario, permitiéndole atacar los propios tejidos del cuerpo durante las enfermedades autoinmunes. A diferencia del cáncer, que generalmente comienza cuando una sola célula mutada se multiplica sin control formando un tumor, las enfermedades autoinmunes son impulsadas por muchos grupos diferentes de células inmunitarias que actúan conjuntamente. Esta complejidad ha dificultado la búsqueda de mutaciones en los linfocitos.
En un nuevo estudio, investigadores del Instituto Sanger y sus colaboradores pusieron a prueba esta idea, utilizando una serie de métodos de vanguardia para investigar si las mutaciones somáticas contribuyen a enfermedades más allá del cáncer. Estudiaron la enfermedad autoinmune de la tiroides, incluyendo muestras de pacientes que dieron su consentimiento con la enfermedad de Hashimoto y la enfermedad de Graves, que son las principales causas de disfunción tiroidea en la población.
Los investigadores utilizaron varias técnicas avanzadas de análisis de ADN. En primer lugar, emplearon un método llamado NanoSeq, que desarrollaron recientemente y que permite la detección de mutaciones raras, invisibles para los métodos tradicionales de secuenciación de ADN. Descubrieron que muchas células B habían desarrollado mutaciones inactivadoras en genes clave que normalmente controlan el sistema inmunitario.
A continuación, mediante métodos adicionales que analizan el ADN de células individuales y áreas microscópicas de tejido, los investigadores descubrieron que muchas células B en cada paciente presentaban varias mutaciones en genes clave. Dos genes críticos del punto de control inmunitario, TNFRSF14 y CD274 (o PDL1), se perdían con frecuencia de forma independiente en múltiples clones de células B mutadas en cada paciente.
Algunos de estos clones incluso habían adquirido hasta seis mutaciones impulsoras a lo largo de muchos años, acumulando silenciosamente cambios en el ADN antes de que aparecieran los síntomas, una observación muy inesperada fuera del contexto del cáncer. Es importante destacar que se sabe que la inactivación artificial de estos genes, en estudios experimentales o durante la inmunoterapia contra el cáncer, causa autoinmunidad tiroidea. Los investigadores han encontrado ahora mutaciones frecuentes en estos genes en pacientes con enfermedades autoinmunes.
Esta investigación revela un mundo oculto de evolución somática en las células B durante la autoinmunidad y proporciona la evidencia más sólida hasta la fecha sobre el papel importante de las mutaciones somáticas en una enfermedad autoinmune común. Sin embargo, se requiere más investigación para confirmar si estas mutaciones son la causa principal de la enfermedad autoinmune o si simplemente contribuyen a su exacerbación con el tiempo. El equipo de investigación también ha comenzado a observar resultados similares en otras enfermedades autoinmunes, pero estos son hallazgos preliminares y requieren más investigación.
El doctor Andrew Lawson, coautor principal
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