MADRID 31 Oct. (EUROPA PRESS) – Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), han diseñado unas moléculas sintéticas que son capaces de reparar en el laboratorio una alteración frecuente en el autismo.
Los científicos han identificado moléculas que corrigen un error en la lectura del gen CPEB4 en cultivos celulares. Este gen, que produce una proteína reguladora de otros genes del cerebro, está implicado en muchos casos de autismo idiopático, es decir, aquellos sin causa genética conocida. El hallazgo, que ya ha sido patentado por el CSIC y la UAM, abre nuevas perspectivas para futuras investigaciones con potencial terapéutico.
Las moléculas en cuestión son oligonucleótidos antisentido, pequeñas secuencias sintéticas de ARN que actúan como parches para corregir errores en el procesamiento del material genético. En este caso, están diseñadas para unirse al ARN mensajero del gen CPEB4 y asegurarse de la producción de las proteínas correctas.
Este trabajo ha sido publicado en la revista ‘NAR Molecular Medicine’ y ha sido liderado por Lourdes Ruiz Desviat y José Javier Lucas, en colaboración con investigadores de la University of Southern Denmark (Dinamarca).
Impacto de los Trastornos del Espectro Autista
Los trastornos del espectro autista (TEA) son alteraciones del desarrollo del cerebro que afectan aproximadamente a una de cada 100 personas. Estas condiciones se caracterizan por dificultades en la interacción social y un interés restringido en determinadas actividades. Aunque en un pequeño porcentaje de casos se detecta una mutación genética específica, en la mayoría de los casos (autismo idiopático) no se conoce una causa genética o ambiental clara.
Producción Alterada de Proteínas
Las moléculas patentadas son oligonucleótidos antisentido que actúan como parches para corregir errores en el procesamiento del material genético. En particular, se unen al ARN mensajero del gen CPEB4 para asegurar la producción de proteínas correctas. El ARN mensajero es crucial ya que proporciona la instrucción necesaria para la fabricación de proteínas. Si el ARN del gen CPEB4 no se procesa adecuadamente, se omite un pequeño fragmento llamado microexón, lo que afecta la producción de proteínas esenciales para el cerebro. Esta alteración se observa en personas con autismo idiopático, cuya causa genética es aún desconocida.
Un estudio anterior del CBM publicado en ‘Nature’ demostró que existe un defecto en el procesamiento del ARN del gen CPEB4 en el autismo idiopático. Así, un microexón de 24 nucleótidos del ARN de este gen no se incluye correctamente en el cerebro de los pacientes con esta condición, lo que resulta en una expresión deficitaria de varios genes relacionados con el riesgo de autismo.
Reto Terapéutico
Revertir el incorrecto procesamiento del ARN de CPEB4 era un reto terapéutico, con el objetivo de incluir el microexón adecuadamente. «Realizamos un barrido de las secuencias genómicas que flanquean el microexón de CPEB4 y diseñamos oligonucleótidos antisentido candidatos a modificar su inclusión», explica Ainhoa Martínez, primera firmante del nuevo artículo.
En un comienzo, algunos oligonucleótidos antisentido provocaron el efecto opuesto al esperado. Sin embargo, esto permitió conocer mejor los mecanismos biológicos que regulan la inclusión de los microexones. Martínez también señala que estos mecanismos aún no se comprenden completamente.
Finalmente, lograron el efecto deseado utilizando oligonucleótidos antisentido que bloquean parcialmente el ARN de CPEB4 después del microexón. «Esta es una forma de ralentizar el procesamiento del ARN, ofreciendo más oportunidades a las neuronas para incluir el microexón», afirma Lourdes Ruiz.
«Estas moléculas tienen el potencial terapéutico deseado y ya han resultado en una patente», añade Ruiz. Además, el uso futuro de estas moléculas podría no estar limitado al autismo, ya que alteraciones similares en el microexón de CPEB4 también han sido observadas en esquizofrenia por los investigadores del CBM.
Aunque este hallazgo representa un primer paso hacia una posible terapia, los investigadores advierten que aún queda mucho por hacer. «Esto es solo la prueba de concepto en un modelo celular. Por primera vez, tenemos moléculas capaces de corregir la alteración molecular observada en el cerebro de individuos con autismo idiopático, pero necesitamos realizar estudios preclínicos en modelos animales para confirmar que estas moléculas pueden llegar al cerebro y ejercer el mismo efecto», concluye Lucas.
