Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han desarrollado el ‘reparoma humano’, un innovador catálago de ‘cicatrices’ en el ADN que se espera que contribuya a la creación de tratamientos personalizados contra el cáncer. Esta herramienta, conocida en inglés como REPAIRome, permitirá a científicos de todo el mundo acceder fácilmente a información sobre cómo los aproximadamente 20.000 genes humanos afectan la reparación del ADN, según se detalla en un artículo publicado en la revista ‘Science’.
El grupo del CNIO ha identificado 20.000 tipos de cicatrices que resultan de la reparación del ADN tras sufrir roturas. Estas cicatrices han sido organizadas en un portal web accesible para la comunidad científica, ofreciendo un catálogo de las diferentes huellas que dejan las lesiones en el ADN humano.
La información contenida en el reparoma humano es invaluable tanto desde una perspectiva científica básica como médica. Por ejemplo, interpretar los patrones de cicatrices en las células tumorales de un paciente puede facilitar la identificación del tratamiento más eficaz para su tipo específico de cáncer.
Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del estudio, afirmó que «es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica».
Ernesto López, otro de los autores del estudio, añadió que «ha sido un esfuerzo arduo y concienzudo porque son unos 20.000 patrones, tantos como genes en el ADN humano».
El ADN, que se encuentra en todas las células, sufre roturas de manera continua debido a procesos celulares normales, a menudo provocadas por factores tan comunes como la exposición al sol. Sin embargo, estas heridas son peligrosas y es crucial que la célula las repare para garantizar su supervivencia.
Las reparaciones dejan una «huella mutacional», o más metafóricamente, una cicatriz que deja pistas de cómo la célula ha llevado a cabo la reparación. Decodificar estas cicatrices no solo permite entender el daño original, sino que también es relevante en la investigación del cáncer, dado que muchas terapias oncológicas funcionan desencadenando roturas en el ADN.
Los tratamientos oncológicos a menudo dejan de ser efectivos porque las células tumorales aprenden a reparar las roturas inducidas por los medicamentos, lo que genera resistencia a la terapia. Por tanto, comprender cómo una célula repara estas roturas es fundamental para superar tales resistencias.
Cómo Funciona el Reparoma Humano
El ‘reparoma humano’ abarca todos los patrones de cicatrices posibles, documentando la huella mutacional provocada por roturas en el ADN en 20.000 poblaciones celulares distintas, cada una carente de un gen específico. De esta manera, «si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores, se puede inferir qué genes no están funcionando, lo que es útil para diseñar tratamientos específicos», explica Cortés.
Los investigadores del CNIO generaron 20.000 poblaciones celulares únicas, desactivando un gen diferente en cada una. Luego, utilizaron la herramienta de edición genética CRISPR para provocar roturas en estas células. Finalmente, se analizó la cicatriz resultante después de que la célula reparase la herida.
Uno de los principales logros que ha hecho posible este estudio ha sido el análisis masivo simultáneo en las 20.000 poblaciones, a diferencia de realizarlo de manera individual. Este avance tecnológico tiene un valor significativo y «puede aplicarse a futuros estudios que analicen simultáneamente el efecto de todos los genes humanos», señala Israel Salguero, co-primer autor del estudio.
Además, este esfuerzo ha requerido una considerable inversión computacional, que incluye el desarrollo de nuevas herramientas para el análisis y representación de datos, según Daniel Giménez, investigador del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, también co-primer autor. Por esta razón, han colaborado en la investigación grupos de Oncología Computacional y de Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO.
Los autores enfatizan que «REPAIRome es un catálogo que muestra cómo cada uno de los aproximadamente 20.000 genes humanos influye en los patrones de mutaciones resultantes de la reparación de roturas del ADN. Puede aportar información sobre mecanismos de reparación del ADN, mejorar la edición de genes y explicar patrones de mutación observados en el cáncer».
El portal web del ‘REPAIRome’ permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cualquier gen humano afecta la reparación del ADN, analizar correlaciones funcionales entre genes y explorar las rutas moleculares implicadas. Los autores consideran REPAIRome «una plataforma para nuevos descubrimientos».
De hecho, en el artículo de ‘Science’ ya se han presentado hallazgos que se han hecho posibles gracias al REPAIRome. Estos incluyen nuevas proteínas implicadas en la reparación del ADN, tanto promoviéndola como inhibiéndola. También se ha detectado un patrón de mutaciones asociado al cáncer de riñón y condiciones de baja oxigenación (hipoxia) en otros tumores, hallazgos que podrían conducir a nuevas estrategias terapéuticas en el futuro.
El ‘REPAIRome’ aborda específicamente la reparación de uno de los tipos de daño más severo que puede sufrir el ADN: la rotura de doble hebra (DNA double-strand breaks, DSBs). Este tipo de rotura implica la ruptura simultánea de las dos cadenas de la doble hélice del ADN, que puede ocurrir durante la replicación del ADN o debido a factores externos, como la exposición a rayos X, radiación UV o ciertos fármacos.
Las terapias de quimioterapia y radioterapia buscan justamente inducir este tipo de roturas en las células tumorales, lo que refuerza la importancia de entender cómo se reparan estas lesiones y cómo se podría impedir su reparación. El conocimiento del reparoma humano podría ser clave para identificar nuevas dianas terapéuticas.
Además, se espera que esta herramienta contribuya a mejorar las actuales técnicas de edición genética, ya que los nuevos sistemas CRISPR-Cas se basan precisamente en la inducción de daño para provocar modificaciones específicas en el ADN.
Los investigadores sostienen que «comprender profundamente cómo funcionan los mecanismos de reparación de las roturas de doble cadena es de extraordinario interés, con implicaciones para la salud humana», especialmente en relación con el tratamiento del cáncer y el control de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas.
Con un soporte financiero proveniente de fondos públicos estatales y europeos, a través del programa conjunto «A way of making Europe» del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, y otros organismos, este proyecto avanza hacia un conocimiento más profundo de los procesos de reparación del ADN y sus aplicaciones en el tratamiento del cáncer.
