Un estudio liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que la acción de los estrógenos, la principal hormona sexual femenina, depende de una propiedad física del ADN: su capacidad para retorcerse o ‘súperenrollarse’.
Los estrógenos, aunque son la principal hormona sexual femenina, también tienen funciones importantes en los hombres. Intervienen en múltiples procesos biológicos, lo que explica las profundas transformaciones corporales que ocurren durante la menopausia, debido a su regulación de cientos de genes.
«Hemos descubierto que la forma en que se enrolla y desenrolla la molécula de ADN, su topología, es clave para que las células respondan a los estrógenos. Cuando llegan los estrógenos, unas enzimas llamadas topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN y, con ello, controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a las hormonas», explica el investigador del CNIO Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN en el CNIO y coautor principal del estudio.
También participaron en el trabajo, publicado en ‘Science Advances’, Gonzalo Millán-Zambrano del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-CABIMER (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide) y José Terrón Bautista, investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Munich (Alemania).
La información genética codificada en el ADN de cada persona, conocido como genoma, está formada por una secuencia de piezas químicas diferentes, representadas comúnmente como letras: A, T, C, G. Esta secuencia de ADN es igual en todas las células de un organismo, pero cada célula lee partes distintas de la molécula de ADN -los genes- en momentos diferentes, permitiendo así la existencia de diferentes tejidos y órganos.
En otras palabras, cada célula controla cuidadosamente qué genes lee – ‘activa’ o ‘expresa’- en cada momento. La pregunta de cómo lo hace es fundamental en biología, y en ella se inscribe el estudio recientemente publicado.
Uno de los principales cambios de paradigma en esta área proviene del hallazgo, en años recientes, de que la información en el genoma está codificada en tres dimensiones. Es decir, la forma 3D del genoma influye en qué genes se expresan en qué momento.
La Tercera Dimensión del Genoma
El núcleo de la célula, que mide milésimas de milímetro de diámetro, alberga el ADN, que, desenrollado, mide dos metros en el caso humano. El ADN está, por tanto, densamente plegado, pero no es simplemente un amasijo de cables, sino que tiene un orden muy estricto. Esto hace posible que regiones de ADN linealmente alejadas entren en contacto, y es esa proximidad física la que activa y desactiva genes. Un correcto plegamiento del ADN es tan importante que cualquier fallo puede dar lugar a enfermedades, entre ellas el cáncer.
«El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee e interpreta la información del genoma. Empezamos a entender cómo esta organización tridimensional influye en la actividad de los genes», señala Cortés.
Estrógenos, Activación de Genes y ‘Súperenrollamiento’ del ADN
Los estrógenos actúan como señales químicas que modifican la expresión de cientos de genes relacionados con reproducción, metabolismo, crecimiento celular, diferenciación y supervivencia. El nuevo estudio en ‘Science Advances’ muestra que esta función de los estrógenos depende directamente de cambios físicos en el plegamiento del ADN, cambios mediados por las enzimas topoisomerasas.
Las topoisomerasas modifican el superenrollamiento del ADN, un fenómeno por el cual la molécula se retuerce sobre sí misma, similar a lo que ocurre con un cable antiguo de teléfono que, después de varios giros, se superenrolla espontáneamente para aliviar la tensión física de la torsión.
«Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las topoisomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y, por lo tanto, a cómo diferentes regiones reguladoras interaccionan. Estos contactos son esenciales para activar los genes que responden a los estrógenos», afirma el investigador del CNIO.
En resumen, «demostramos que la forma en que se retuerce el ADN es una capa de regulación de la expresión génica que había pasado inadvertida. Hasta ahora, se pensaba que las topoisomerasas simplemente eliminaban tensiones del ADN; nuestro trabajo muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, ocurre lo contrario: la célula genera y modula activamente esas tensiones para favorecer contactos que estimulan la activación de los genes».
Por otro lado, es importante recordar que muchos cánceres de mama necesitan los estrógenos para crecer, y los tratamientos habituales actúan bloqueando esa señal hormonal. Además, los inhibidores de topoisomerasas, que afectan directamente a la topología del ADN, también se utilizan en el tratamiento de diversos tumores, a menudo en combinación con terapias hormonales.
